Γενετικά νοσήματα

ΜΕΣΟΓΕΙΑΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ

Η Μεσογειακή αναιμία, ή νόσος του Κούλεϊ (Cooley), είναι ένα βαρύτατο κληρονομικό νόσημα με μεγάλη συχνότητα στη χώρα μας όπως και σε άλλους μεσογειακούς πληθυσμούς. Χαρακτηρίζεται από βαριά αναιμία που εκδηλώνεται ήδη από τη βρεφική ηλικία με σοβαρές συνέπειες στην ανάπτυξη και την υγεία του πάσχοντος. Μέχρι σήμερα δεν έχει βρεθεί αποτελεσματική θεραπεία και η αντιμετώπιση των ασθενών περιλαμβάνει συχνές μεταγγίσεις αίματος (μια ή δύο το μήνα) αποσιδήρωση και ειδική συμπτωματική αγωγή.

Οι γονείς των πασχόντων από Μεσογειακή Αναιμία είναι οπωσδήποτε και οι δύο φορείς (ετεροζυγώτες) της νόσου. Πρόκειται για απόλυτα υγιή άτομα χωρίς κανένα σύμπτωμα που έχουν όμως το ένα από τα δύο γονίδια της αιμοσφαιρίνης τους παθολογικό (μεταλλαγμένο). Στην Ελλάδα περίπου 1 στα 10 άτομα είναι ετεροζυγώτες για β Μεσογειακή Αναιμία ή άλλες αιμοσφαιρινοπάθειες. Στις εικόνες 1 και 2 αναπαρίστανται σχηματικά οι πιθανότητες που έχουν οι υποψήφιοι γονείς που είναι ετεροζυγώτες για τη νόσο να αποκτήσουν υγιές ή πάσχον παιδί. Ο ετεροζυγώτης (για Μεσογειακή Αναιμία) συμβολίζεται σαν ασπρόμαυρο ανθρωπάκι, ο πάσχων σαν μαύρο και ο απόλυτα φυσιολογικός σαν λευκό. Όπως περιγράφεται στις εικόνες μόνο εκείνα τα ζευγάρια που και οι δύο είναι ετεροζυγώτες για τη νόσο αντιμετωπίζουν τον κίνδυνο, με πιθανότητα 25% (1 στα τέσσερα παιδιά), να αποκτήσουν πάσχον παιδί. Θα πρέπει να τονιστεί ότι το ποσοστό αυτό αφορά κάθε εγκυμοσύνη ανεξάρτητα εάν στην προηγούμενη κυοφορήθηκε ή γεννήθηκε υγιές ή πάσχον παιδί. Τα ζευγάρια στα οποία μόνο ο ένας είναι ετεροζυγώτης Μεσογειακής Αναιμίας δεν διατρέχουν κανένα απολύτως κίνδυνο να αποκτήσουν παιδιά με Μεσογειακή Αναιμία. Tα παιδιά που θα αποκτήσουν θα είναι φυσιολογικά (ετεροζυγώτες με πιθανότητα 50% ή εντελώς φυσιολογικά με επίσης πιθανότητα 50%).

Δεδομένου ότι δεν υπάρχει αποτελεσματική θεραπεία της Μεσογειακής Αναιμίας, ο πλέον ενδεδειγμένος τρόπος αντιμετώπισης της αφορά την πρόληψη.

Η πρόληψη αποβλέπει στην αποφυγή γέννησης νέων πασχόντων. Αυτό επιτυγχάνεται με τον εντοπισμό των ζευγαριών που είναι και οι δύο ετεροζυγώτες β Μεσογειακής Αναιμίας με ειδικό αιματολογικό έλεγχο, χαρακτηρισμό των μεταλλάξεων που ευθύνονται για τη νόσο με ανάλυση DNA και τον προγεννητικό έλεγχο. Ο προγεννητικός έλεγχος γίνεται στα ζευγάρια που επιθυμούν να υποβληθούν σ΄ αυτόν κατόπιν λεπτομερούς ενημέρωσης για τα προβλήματα της νόσου.

Ο προγεννητικός έλεγχος γίνεται, με ανάλυση του DNA (ανίχνευση των μεταλλάξεων των γονέων), σε εμβρυϊκό ιστό που λαμβάνεται είτε στο τέλος του πρώτου τριμήνου της εγκυμοσύνης (χοριακές λάχνες γνωστές σαν τροφοβλάστη) ή κατά το δεύτερο τρίμηνο της εγκυμοσύνης (αμνιακό υγρό). Η μέθοδος αυτή είναι αποτελεσματική και εφαρμόζεται στην Ελλάδα για τουλάχιστο 10 χρόνια χωρίς να τίθεται σε κίνδυνο η έγκυος και η ομαλή ανάπτυξη των υγιών εμβρύων.





ΙΝΟΚΥΣΤΙΚΗ ΝΟΣΟΣ

Η Ινοκυστική νόσος είναι το συχνότερο κληρονομικό νόσημα στη λευκή φυλή και κληρονομείται με υπολειπόμενο σωματικό χαρακτήρα. Φαινοτυπικά χαρακτηρίζεται από δυσλειτουργία των εξωκρινών αδένων με κύριες εκδηλώσεις από το αναπνευστικό σύστημα, το πεπτικό και τους ιδρωτοποιούς αδένες. Οι κύριες αυτές εκδηλώσεις αποδίδονται σε διαταραχές της διαμεμβρανικής διακίνησης ιόντων Na+ και Cl- με αποτέλεσμα τη δημιουργία παχύρευστης βλέννης η οποία οδηγεί σε αποφρακτική πνευμονοπάθεια, παγκρεατική δυσλειτουργία και δυσλειτουργία των ιδρωτοποιών αδένων. Άτυπες μορφές της νόσου περιλαμβάνουν την ανδρική στειρότητα λόγω αμφοτερόπλευρης έλλειψης σπερματικού πόρου, τη χρόνια παγκρεατίτιδα και ορισμένες μορφές βρογχιοεκτασιών, ασθματικής βρογχίτιδας και χρόνιες πνευμονοπάθειες αδιευκρίνιστης αιτιολογίας. Το γονίδιο το υπεύθυνο για τη νόσο εντοπίστηκε το 1986 σε τμήμα του μακρού σκέλους του χρωμοσώματος 7 (7q31). Η απομόνωση και λεπτομερής ανάλυση του γονιδίου, 3 χρόνια αργότερα (1989) απέδειξε ότι πρόκειται για γονίδιο σχετικά μεγάλου μεγέθους (250Kb) που περιλαμβάνει 27 κωδικοποιούσες περιοχές (εξόνια) και παράγει mRNA μεγέθους 6.5Kb.

Το πολυπεπτιδικό παράγωγο του γονιδίου ονομάζεται «ρυθμιστής διαμεμβρανικής διακίνησης ιόντων» (CFTR: Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) και αποτελείται από 1480 αμινοξέα. Αποτελεί κανάλι Cl- που ενεργοποιείται με την παρουσία cAMP και βρίσκεται στο πάνω τμήμα της μεμβράνης των αναπνευστικών και εκκριτικών επιθηλιακών κυττάρων.

Με τη λεπτομερή ανάλυση DNA ασθενών με Ινοκυστική νόσο έχουν ανιχνευθεί μέχρι σήμερα περισσότερες από 1000 μεταλλάξεις των οποίων η συχνότητα διαφέρει γεωγραφικά και πληθυσμιακά. Συνολικά 6 μεταλλάξεις συμπεριλαμβανομένης της συχνότερης F508del έχουν εντοπισθεί σε όλες τις πληθυσμιακές ομάδες. Η F508del χαρακτηρίζεται από έλλειμμα του αμινοξέος φαινυλαλανίνη στο κωδικώνιο 508 της πρωτεΐνης. Η συχνότητα της ανέρχεται στο 70% στο Βορειοευρωπαϊκό χώρο και 50-30% στη Νότια Ευρώπη.

Η μοριακή διαταραχή της νόσου στη χώρα μας παρουσιάζει μεγάλη ετερογένεια. Από τη μελέτη 450 ασθενών που νοσηλεύονται στη μονάδα Ινοκυστικής νόσου του Νοσοκομείου Παίδων «Αγία Σοφία» διαπιστώθηκαν τα εξής: Οκτώ μεταλλάξεις καλύπτουν ποσοστό 74% των χρωμοσωμάτων (F508del: 53,4%), δεκατέσσερις μεταλλάξεις παρουσιάζονται με ποσοστά μεταξύ 0,5 και 1% ενώ οι υπόλοιπες 61 εντοπίσθηκαν σε 1-3 αλλήλια. Από τα στοιχεία αυτά προκύπτει ότι 83 μεταλλάξεις καλύπτουν το 91% των χρωμοσωμάτων καταλήγοντας σε 103 διαφορετικούς γονότυπους ενώ αδιευκρίνιστο παραμένει το 9% των χρωμοσωμάτων.

Η διαδικασία της πρόληψης της νόσου με σκοπό τη μείωση της επίπτωσης της στο γενικό πληθυσμό βασίζεται στην αποκάλυψη των φορέων και την προγεννητική διάγνωση. Η προγεννητική διάγνωση γίνεται στα ζευγάρια που επιθυμούν κατόπιν λεπτομερούς ενημέρωσης για το νόσημα.

Η απλούστευση και η βελτίωση των τεχνικών ανάλυσης του DNA δημιουργεί ελπίδες για τη δυνατότητα ευρύτερης εφαρμογής των τεχνικών αυτών σε πληθυσμιακές μελέτες και αποκάλυψη φορέων σε γενετικά νοσήματα για τα οποία δεν υπάρχουν άλλες μέθοδοι ανιχνευτικού ελέγχου. Παρ΄ όλα αυτά το θέμα αυτό έχει απασχολήσει ιδιαίτερα τη διεθνή επιστημονική κοινότητα και έχουν ήδη γίνει πολλές πιλοτικές μελέτες σε διάφορους πληθυσμούς, λόγω της μεγάλης μοριακής ετερογένειας που παρουσιάζει η νόσος και τις δυσκολίες εφαρμογής των μοριακών τεχνικών σε ευρείες πληθυσμιακές ομάδες.

Ο ΠΟΥ έχει θεσπίσει κριτήρια που πρέπει κατ΄ αρχήν να πληρούνται για οποιοδήποτε μονογονιδιακό νόσημα προκειμένου να εφαρμοσθούν προγράμματα δοκιμασιών διαλογής με μοριακές τεχνικές σε πληθυσμιακό επίπεδο. Τα κριτήρια αυτά είναι τα εξής:

1. Υψηλή συχνότητα φορέων στον πληθυσμό.


2. Νόσος με σοβαρά και μακροχρόνια ιατρικά και κοινωνικά-οικονομικά προβλήματα


3. Γνωστή η βιοχημική και μοριακή διαταραχή της νόσου με ταυτοποίηση και δυνατότητα ανίχνευσης τουλάχιστον του 90-95% των μεταλλάξεων σε δεδομένο πληθυσμό. Στο επίπεδο αυτό είναι δυνατή η εντόπιση του 80-90% των ζευγαριών που είναι και οι δύο φορείς και βρίσκονται σε κίνδυνο για τη γέννηση παιδιού με ινοκυστική νόσο


4. Διαγνωστική μέθοδος σχετικά απλοποιημένη, χαμηλού κόστους και ταχεία


5. Εύκολη πρόσβαση των ενδιαφερομένων σε εξειδικευμένα εργαστήρια και μονάδες γενετικής συμβουλευτικής


6. Δυνατότητα παρέμβασης με ενημέρωση του κοινού, εφαρμογή προγεννητικής διάγνωσης και διακοπής της κύησης σε περίπτωση πάσχοντος εμβρύου.


7. Ενδιαφέρον για εθελοντική συμμετοχή από τον πληθυσμό που εφαρμόζεται.

Σε πολλές χώρες έχει αρχίσει να εφαρμόζεται ήδη πρόγραμμα ελέγχου των φορέων της νόσου με μοριακές τεχνικές. Η επιλογή της κατάλληλης ομάδας ελέγχου εξακολουθεί να αποτελεί προβληματισμό για την βιβλιογραφία. Συστήνεται η επιλογή αυτή να γίνεται ανάλογα με την ιδιαιτερότητα κάθε πληθυσμού.

Χαρακτηριστική είναι η οδηγία που έδωσε πρόσφατα μια ειδική επιτροπή του National Institute of Health στην Αμερική συστήνοντας έλεγχο σε όλα τα ζευγάρια πριν ή κατά την περίοδο της εγκυμοσύνης.

Στη χώρα μας, για την επίλυση του προβλήματος αυτού θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί η μεγάλη εμπειρία που έχει αποκτηθεί από το πρόγραμμα πρόληψης της μεσογειακής αναιμίας.

Με τα σημερινά δεδομένα στη χώρα μας ο ανιχνευτικός έλεγχος θα πρέπει να εφαρμοσθεί σε όλες τις ομάδες υψηλού κινδύνου που είναι οι εξής:

1. Τα μέλη οικογενειών με ινοκυστική νόσο (cascade screening). Ο έλεγχος στις περιπτώσεις αυτές είναι απλός και οικονομικότερος επειδή αφορά την ανίχνευση συγκεκριμένης μετάλλαξης που καθορίζεται από τη μοριακή μελέτη των αρρώστων. Υπολογίζεται από ορισμένους συγγραφείς ότι εάν σε μία κοινωνική ομάδα ελεγχθούν όλοι οι συγγενείς των αρρώστων με ινοκυστική νόσο μέχρι τέταρτα ξαδέλφια, η ανίχνευση των φορέων στον πληθυσμό αυτό θα πλησίαζε το 100%.


2. Στο άλλο μέλος του ζευγαριού που ο ένας είναι φορέας της νόσου


3. Σε άνδρες με στειρότητα λόγω έλλειψης του σπερματικού πόρου. Στα άτομα αυτά η παρουσία ινοκυστικής νόσου σε ετερόζυγη τουλάχιστον μορφή υπολογίζεται σε ποσοστό μεγαλύτερο του 70%.


4. Σε άτομα με χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια της οποίας η παθογένεια δεν έχει διευκρινιστεί.

Θεωρούμε επίσης ότι ο ανιχνευτικός έλεγχος θα μπορούσε να επεκταθεί και σε όσα ζευγάρια επιθυμούν εφ΄ όσον είναι σε θέση να καλύψουν το κόστος της εξέτασης το οποίο όπως προαναφέραμε δεν είναι ιδιαίτερα υψηλό, με την προϋπόθεση ότι το εργαστήριο το οποίο εκτελεί τον έλεγχο είναι σε θέση να καλύψει το 85% των γνωστών μεταλλάξεων στη χώρα μας.



ΝΟΣΟΣ WILSON-ΗΠΑΤΟΦΑΚΟΕΙΔΗΣ ΕΚΦΥΛΙΣΗ (WILSON DISEASE-ATP7B)

H ηπατοφακοειδής εκφύλιση ή νόσος του Wilson (WND-ATP7B) είναι μια κληρονομική νόσος που μεταβιβάζεται με υπολειπόμενο σωματικό χαρακτήρα και οφείλεται στη μείωση της απέκκρισης χαλκού από τα ηπατικά κύτταρα καθώς και τη μειωμένη ενσωμάτωση του στη σερουλοπλασμίνη. Aυτό έχει ως συνέπεια την αύξηση των επιπέδων του χαλκού και την συσσώρευση του στον ηπατικό ιστό, και στη συνέχεια στον εγκέφαλο, νεφρό και κερατοειδή χιτώνα. Η νόσος περιγράφηκε για πρώτη φορά το 1912.

Η συχνότητα της νόσου παγκοσμίως εκτιμάται ότι είναι από 1 στις 35000 έως 1 στις 100000 γεννήσεις ζώντων νεογνών και συχνότητα φορέων 1 στους 90. Η συχνότητα φορέων στη χώρα μας υπολογίζεται στο 1.2% και αναμένεται κάθε χρόνο η γέννηση 1 έως 3 νέων ασθενών. Σε κλειστές κοινωνίες όπως αυτή της Σαρδηνίας η συχνότητα της νόσου παρουσιάζεται σημαντικά αυξημένη.

H κλινική εικόνα οφείλεται στη τοξικότητα του χαλκού που προκαλεί βλάβη του ήπατος κατά τα πρώτα στάδια της νόσου και νευρολογική συμπτωματολογία στα προχωρημένα στάδια. H ηλικία έναρξης των συμπτωμάτων κυμαίνεται από 8-50 χρόνων. Χωρίς θεραπεία ο θάνατος επέρχεται 1-3 χρόνια μετά την έναρξη των νευρολογικών συμπτωμάτων και συνήθως είναι αποτέλεσμα ηπατικής ανεπάρκειας. Σε μεγάλο αριθμό περιπτώσεων ιδιαιτέρως σε μικρά παιδιά, τα αρχικά συμπτώματα από την προοδευτική συσσώρευση του χαλκού στο ήπαρ, μπορεί να είναι ο ίκτερος, ο ασκίτης ή η πυλαία υπέρταση και η νόσος μπορεί να εκλάβει μία ταχεία θανατηφόρο πορεία.

H διάγνωση της νόσου βασίζεται σε δύο τουλάχιστον από τα ακόλουθα σημεία:

1. χαμηλό επίπεδο σερουλοπλασμίνης (<20mg), μίας α2-σφαιρίνης γλυκοπρωτεϊνικής σύνθεσης, η οποία φυσιολογικά δεσμεύει το 90% του χαλκού στο πλάσμα και το αποδίδει σε ένζυμα που περιέχουν χαλκό.


2. αυξημένη συγκέντρωση χαλκού στο ήπαρ (>250mg/g), που μπορεί να προσδιορισθεί σε παρασκεύασμα βιοψίας ήπατος.


3. αυξημένη απέκκριση χαλκού απο τα ούρα (>100mg/24hr)


4. παρουσία του δακτυλίου Kayser-Fleischer, ο οποίος προκαλείται απο τη συσσώρευση χαλκού στην περιφέρεια του κερατοειδούς και γίνεται ορατός κατά την εξέταση με σχισμοειδή λυχνία.

Όλοι οι ασθενείς με νόσο Wilson ασυμπτωματικοί ή μη χρειάζονται θεραπεία. Σκοπός της θεραπείας είναι αρχικά να αφαιρεθούν οι τοξικές ποσότητες χαλκού και μετέπειτα να προληφθεί η άθροισή του στους ιστούς. H νόσος είναι θανατηφόρος χωρίς θεραπεία αλλά αν διαγνωστεί έγκαιρα, θεωρείται ότι σε μεγάλο ποσοστό οι βλάβες είναι αναστρέψιμες ή μπορούν να προληφθούν σε προσυμπτωματικούς ασθενείς. H εξελικτική πορεία της νόσου προλαμβάνεται με χορήγηση παραγόντων που δεσμεύουν χαλκό, όπως είναι η πενικιλλαμίνη και η τριεντίνη. H διάγνωση της νόσου είναι εφικτή σε ασυμπτωματικούς ασθενείς οι οποίοι έχουν στενούς συγγενείς με την νόσο. O εντοπισμός των φορέων δεν είναι δυνατός με βιοχημικές μεθόδους αλλά μόνο με ανάλυση DNA του υπεύθυνου γονιδίου.

Η μεταμόσχευση ήπατος χρησιμοποιείται σε ασθενείς με πολύ προχωρημένη ηπατική νόσο, η οποία είναι μη αναστρέψιμος, καθώς και σε κεραυνοβόλες μορφές ηπατικής νόσου.

Μοριακή διαταραχή της νόσου

Η μελέτη της μοριακής διαταραχής της νόσου αποτελεί μία σημαντική συνεισφορά στην έγκαιρη και ακριβή διάγνωση, με αποτέλεσμα την άμεση ακόμα και προσυμπτωματική- με τεράστια οφέλη για τους ασθενείς- έναρξη της θεραπείας.

Η χαρτογράφηση του γονιδίου άρχισε το 1985 με μελέτες ανάλυσης γενετικής σύνδεσης. Το υπεύθυνο για τη νόσο γονίδιο εντοπίσθηκε στο χρωμόσωμα 13 σε στενή σύνδεση με το γονίδιο του ερυθροκυτταρικού ενζύμου εστεράσης-D. Πιο συγκεκριμένα στο μακρύ σκέλος του χρωμοσώματος 13, στην περιοχή 13q14-q21. Μερικά χρόνια αργότερα έγινε η απομόνωση και κλωνοποίηση του γονιδίου και ο ακριβής χαρακτηρισμός του. Tο γονίδιο έχει μέγεθος 80-100kb, αποτελείται από 21 εξόνια. To προϊόν της μεταγραφής του είναι 7.5Kb, και εκφράζεται ως επί το πλείστον στο ήπαρ και στον εγκέφαλο, σε μικρότερο βαθμό στο νεφρικό, καρδιακό και μυϊκό ιστό.

Η πρωτεΐνη που κωδικοποιείται από το γονίδιο αποτελείται απο 1466αα, έχει μέγεθος 160Kda, είναι μία αδενοσινοτριφωσφατάση τύπου Ρ με 54% των αμινοξέων της κοινά με την πρωτεΐνη της νόσου Menkes και εντοπίζεται στο Trans Golgi Network (σωματίδιο Golgi), όπου γίνεται και η ενσωμάτωση του χαλκού σε ένζυμα που χρειάζονται χαλκό για την λειτουργία τους. Tελευταίες μελέτες εντόπισαν ένα μικρότερο σε μέγεθος προϊόν της πρωτεΐνης στα μιτοχόνδρια. Tο προϊόν αυτό έχει μέγεθος 140Kda και του λείπει ένα μέρος του 5΄ αμινoτελικού άκρου όπου υπάρχουν οι περιοχές δέσμευσης χαλκού. Πολλά οπό τα ένζυμα στα μιτοχόνδρια χρειάζονται χαλκό για την λειτουργία τους με αποτέλεσμα τα μιτοχόνδρια των ασθενών με τη νόσο να παρουσιάζουν αρκετές μορφολογικές αλλοιώσεις. H ελαττωματική ή η μη έκφραση της πρωτεΐνης στο ήπαρ εμποδίζει την μεταφορά του χαλκού από τα ηπατικά κύτταρα καθώς επίσης και τη δέσμευση του χαλκού από την αποσερουλοπλασμίνη για τη δημιουργία της σερουλοπλασμίνης. Kάτω από φυσιολογικές συνθήκες, αύξηση των επιπέδων του χαλκού στο κύτταρο πιστεύεται ότι προκαλεί την σύνθεση σερουλοπλασμίνης και συγχρόνως δέσμευση χαλκού από την ATP7B πρωτεΐνη και μετακίνηση της προς τη μεμβράνη του κυττάρου, για την απόδοση του χαλκού.

Περισσότερες από 200 μεταλλάξεις υπεύθυνες για τη νόσο έχουν ανιχνευθεί μέχρι σήμερα. Αρκετές από τις μεταλλάξεις εμφανίζονται σε μερικούς μόνο ασθενείς και είναι σαφής η εθνική κατανομή τους (συγκεκριμένο είδος μεταλλάξεων σε διαφορετικές πληθυσμιακές ομάδες). Η πιο συχνή μετάλλαξη παγκοσμίως είναι η H1069Q με συχνότητα έως και 65% στην κεντρική Ευρώπη και 10-35% σε Μεσογειακές χώρες.

Μοριακή μελέτη στον Ελληνικό πληθυσμό

Το εργαστήριο Ιατρικής Γενετικής αποτελεί κέντρο αναφοράς για τη μελέτη ασθενών με τη νόσο Wilson η οποία ξεκίνησε το 1997. Το DNA απομονώνεται από λευκοκύτταρα περιφερικού αίματος και η μοριακή ανάλυση γίνεται με δύο τρόπους, έμμεσο και άμεσο. Έχουν μελετηθεί μέχρι σήμερα 93 ασθενείς από 69 συνολικά οικογένειες (συμπεριλαμβανομένων και 7 οικογενειών από την Κάλυμνο) και 163 φυσιολογικά άτομα για τον καθορισμό της συχνότητας των ετεροζυγωτών στον Ελληνικό πληθυσμό.

O έμμεσος τρόπος μοριακής ανάλυσης χρησιμοποιείται όταν δεν είναι γνωστή η μοριακή διαταραχή που προκαλεί τη νόσο και περιλαμβάνει την ανάλυση των απλοτύπων των μικροδορυφορικών επαναλαμβανόμενων αλληλουχιών που βρίσκονται στενά συνδεδεμένοι με το γονίδιο ATP7B.

Αποτελέσματα της μελέτης (Σχήμα 1)

• 20 μεταλλάξεις βρέθηκαν υπεύθυνες για το 86% των χρωμοσωμάτων WND στον Ελληνικό πληθυσμό.


• Οι 6 πιο συχνές μεταλλάξεις- p.H1069Q, p.R969Q, c.2530delA, p.L936X, p.Q289X and p.I1148T- βρέθηκαν στα εξόνια 14, 13, 10, 12, 2 και 16 και αποτελούν το 70% των χρωμοσωμάτων WND.


• 81% των μεταλλάξεων βρίσκονται συγκεντρωμένες σε 8 εξόνια του γονιδίου.


• 30 ασθενείς βρέθηκαν ομοζυγώτες για 9 μεταλλάξεις εκ των οποίων:


• 20 ασθενείς ήταν ομοζυγώτες για τις δύο πιο κοινές μεταλλάξεις - 13 για την p.H1069Q, και 7 για την p.R969Q


• 4 άλλες κοινές μεταλλάξεις (c.2530delA, p.L936X, p.Q289X and p.I1148T) βρέθηκαν σε ομοζυγωτία σε 2 ασθενείς η κάθε μία και για τις τρεις λιγότερο συχνές μεταλλάξεις- c.845delT, c.2299insC και c.1708-1G>A βρέθηκε 1 ομοζυγώτης ασθενής για την κάθε μία.

H ανίχνευση των κοινών μεταλλάξεων σε συνδυασμό με τα μικροδορυφορικά πολυμορφικά σημεία επιτρέπουν σε όλες τις οικογένειες:

α) Tην προσυμπτωματική διάγνωση ασθενών και την έναρξη θεραπευτικής αγωγής πριν την εκδήλωση κλινικών συμπτωμάτων.

β) την ταυτοποίηση φορέων στους συγγενείς των οικογενειών με τη νόσο (cascade screening) και την εφαρμογή διάγνωσης φορέων στα ζευγάρια πριν την τεκνοποίηση.

Από τη μελέτη των 163 φυσιολογικών ατόμων του γενικού πληθυσμού βρέθηκαν 2 ετεροζυγώτες για τη κοινή μετάλλαξη της νόσου, την H1060Q (1.2%), και τρεις ετεροζυγώτες για τρεις δυσερμηνεύσημες μεταλλάξεις: H1034R 1/163 [0.6%], E1093G* 1/163 [0.6%], S1310R (3930C>A) 1/163 [0.6%], οι οποίες δεν βρέθηκαν σε ασθενείς και πιθανολογείται να είναι πολυμορφισμοί. Επομένως η συχνότητα ετεροζυγωτών για τη νόσο ανέρχεται στο 1.2%.



ΜΥΪΚΕΣ ΔΥΣΤΡΟΦΙΕΣ

1) Μυϊκή δυστροφία Duchenne/Becker

Η μυϊκή δυστροφία Duchenne είναι η πιο συχνή κληρονομική νόσος του νευρομυϊκού νοσήματος. Μεταβιβάζεται με φυλοσύνδετο υπολειπόμενο τρόπο προσβάλλοντας 1:3500 άρρενα άτομα. Η τύπου Becker μυϊκή δυστροφία οφείλεται στην ίδια γενετική ανωμαλία όπως η Duchenne αλλά κλινικά ακολουθεί ηπιότερη και πιο μακρά πορεία. Και οι δύο τύποι οφείλονται σε μεταλλάξεις του γονιδίου της δυστροφίνης (δυστροφινοπάθειες).

Στην πλειονότητα των ασθενών (65%) ανιχνεύονται ελλείψεις εξονίων του γονιδίου της δυστροφίνης που εντοπίζονται κυρίως σε δύο περιοχές του γονιδίου (hot spots) και ανιχνεύονται εύκολα με την εφαρμογή της τεχνικής multiplex PCR. Το υπόλοιπο ποσοστό (~30%) είναι σημειακές μεταλλάξεις ή διπλασιασμοί (5%) που παρουσιάζουν τυχαία κατανομή και η δυσκολία στην εντόπισή τους δεν δίνει τη δυνατότητα ανίχνευσής τους σε εξέταση ρουτίνας.

2) Προσωποωμοβραχιόνιος Μυϊκή Δυστροφία

Είναι η τρίτη πιο συχνή κληρονομούμενη αυτοσωμική και επικρατής νόσος του νευρομυϊκού συστήματος με συχνότητα 1:20000. Εμφανίζεται στο τέλος της πρώτης ή δεύτερης δεκαετίας και εμφανίζει αξιοσημείωτη ετερογένεια. Τα άτομα εμφανίζουν εξελικτική αδυναμία και ατροφία των μυών του προσώπου , της ωμικής ζώνης, των άνω άκρων και σε ορισμένες περιπτώσεις των κοιλιακών, των εκτεινόντων των κάτω άκρων και της πυελικής ζώνης.

Η υπεύθυνη για το νόσημα γενετική θέση έχει χαρτογραφηθεί στη θέση 4q35 και παρότι δεν έχει ταυτοποιηθεί μέχρι σήμερα γονίδιο του οποίου οι μεταλλάξεις να συνδέονται με τον παθολογικό φαινότυπο έχει βρεθεί ότι στο 95% των περιπτώσεων παρατηρείται έλλειψη των επαναλαμβανόμενων αλληλουχιών μήκους 3.3 kb(D4Z4) στην περιοχή 4q35. Ο μόνος τρόπος εργαστηριακής επιβεβαίωσης της κλινικής διάγνωσης είναι με ανάλυση DNA που δίνει πληροφορία στο 90% των περιπτώσεων με την εφαρμογή της τεχνικής Southern blotting.



ΝΩΤΙΑΙΑ ΜΥΪΚΗ ΑΤΡΟΦΙΑ

Είναι το πιο αντιπροσωπευτικό νόσημα των νοσημάτων πάθησης των κινητικών νευρώνων αποτελώντας μια από τις πιο συχνές γενετικές αιτίες βρεφικής θνησιμότητας με συχνότητα 1:10000 και συχνότητα φορέων 1:50. Κλινικά παρατηρούνται τρεις μορφές :

1. Νωτιαία μυϊκή ατροφία τύπου Ι (SMA I, Werdning Hoffmann)


2. Νωτιαία μυϊκή ατροφία τύπου ΙΙ (SMA II, ενδιάμεσος τύπος)


3. Νωτιαία μυϊκή ατροφία τύπου ΙΙΙ (SMA ΙΙI, Kugelberg-Welander)

Και οι τρεις μορφές συνδέονται με την ίδια γενετική θέση (χρωμοσωμική περιοχή 5q13.1) και συγκεκριμένα στην πλειονότητα των περιπτώσεων με την ομόζυγη έλλειψη των εξονίων 7 και 8 του γονιδίου SMN1.



ΣΥΝΔΡΟΜΑ PRADER WILLI & ANGELMAN

Το σύνδρομο Prader Willi (PWS) μια πολυσυστηματική διαταραχή που οφείλεται σε υποθαλαμική δυσλειτουργία αποτελεί τη συχνότερη γενετική αιτία παχυσαρκίας. Το PWS εμφανίζεται με συχνότητα 1:10-15000 γεννήσεις χαρακτηρίζεται από νεογνική υποτονία που προκαλεί διαταραχές στη σίτιση και την πρόσληψη βάρους ενώ μετά το 3ο-5ο έτος, εμφανίζεται βουλιμία και παχυσαρκία. Παράλληλα σε ασθενείς με PWS παρατηρούνται υπογοναδισμός, μικρά άκρα, χαρακτηριστικό προσωπείο με μεγάλα αμυγδαλωτά μάτια μεγάλο φίλτρο και μικρό στόμα και ψυχοκινητική καθυστέρηση με συχνά προβλήματα συμπεριφοράς. Η μοριακή διαταραχή αφορά την απουσία αλληλομόρφων πατρικής προέλευσης στη περιοχή q11-13 του χρωμοσώματος 15.

Το σύνδρομο Angelman (AS) είναι νευρολογική γενετική διαταραχή με συχνότητα 1:20000 γεννήσεις. Η κλινική εικόνα περιλαμβάνει σοβαρή ψυχοκινητική καθυστέρηση (IQ=40) με χαρακτηριστική έλλειψη ομιλίας ευρύ αταξικό βάδισμα με τα χέρια σε κάμψη, σπασμούς αναίτιο γέλιο και μορφολογικά χαρακτηριστικά όπως μικροκεφαλία μικρό μέτωπο μεγάλο στόμα και προγναθισμό. Το σύνδρομο ΑS σχετίζεται με το γονίδιο UBE3A που εμπεριέχεται στην 15q11-13 περιοχή και κωδικοποιεί την πρωτείνη E6-AP λιγάση. Η μοριακή διαταραχή αφορά την απουσία αλληλομόρφων μητρικής προέλευσης στη περιοχή q11-13 του χρωμοσώματος 15 καθώς επίσης και μεταλλάξεις στο γονίδιο UBE3A.

Τα σύνδρομα PWS και AS στην πλειοψηφία των ασθενών (75% και 65% αντίστοιχα) οφείλονται σε ελλείμματα της περιοχής 15q11-13 στο πατρικής (PWS) ή μητρικής (AS) προέλευσης χρωμόσωμα 15. Παρουσία δύο χρωμοσωμάτων μητρικής προέλευσης (μητρική δισωμία) παρατηρείται στο 25% των ασθενών με PWS ενώ αντίστοιχα πατρική δισωμία παρατηρείται στο 2-3% μόνο των ασθενών με AS. Σε ασθενείς με AS παρατηρούνται σημειακές μεταλλάξεις στο UBE3A και αφορούν το 30% των περιπτώσεων. Ο κίνδυνος επανεμφάνισης των συνδρόμων Prader Willi και Angelman είναι μικρότερος του 1-2% για τα ελλείμματα, 2-4% για τη μονογονεική δισωμία και 50% για τις σημειακές μεταλλάξεις.



ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΕΥΘΡΑΥΣΤΟΥ Χ

Το σύνδρομο Εύθραυστου Χ (FXS) με συχνότητα 1:4500 αγόρια και 1:7000 κορίτσια θεωρείται η δεύτερη πιο συχνή αιτία νοητικής υστέρησης. H κλινική εικόνα περιλαμβάνει ποικίλου βαθμού νοητική υστέρηση συνοδευόμενη από προβλήματα συμπεριφοράς όπως υπερκινητικότητα και διάσπαση προσοχής καθώς και ιδιόμορφο προσωπείο με μεγάλο μέτωπο, προεξέχον πηγούνι και μεγάλα προεξέχοντα αυτιά. Σε άρρενα άτομα παρατηρείται επίσης αυξημένο μέγεθος γονάδων (μακροορχιδισμός).

Η μοριακή διαταραχή που σχετίζεται με το σύνδρομο αφορά την επέκταση της αλληλουχίας CGG στο γονίδιο FMR-1 στο μακρύ σκέλος του χρωμοσώματος Χ στη ταινία q27.3. Ο αριθμός επαναλήψεων της αλληλουχίας CGG στα φυσιολογικά άτομα κυμαίνεται από 6-50 φορές. Στους φορείς η αλληλουχία επεκτείνεται από 60-200 φορές και καλείται προμετάλλαξη. Αλληλόμορφα με 40-60 επαναλήψεις διαμορφώνουν μια «γκρίζα ζώνη» επειδή δεν είναι δυνατό να προβλεφθεί το μέγεθος με το οποίο θα μεταβιβαστούν στην επόμενη γενιά. Στους ασθενείς η αλληλουχία επεκτείνεται πάνω από 200 φορές (πλήρης μετάλλαξη) και έχει σαν αποτέλεσμα την απενεργοποίηση του γονιδίου και τη μη παραγωγή της πρωτεΐνης FMRP. Επέκταση των ακολουθιών CGG του γονιδίου FMR-1 ανιχνεύεται στο 99% των ατόμων που πάσχουν από το σύνδρομο του Εύθραυστου-Χ ενώ στο υπόλοιπο 1% το σύνδρομο οφείλεται σε σημειακές μεταλλάξεις ή ελλείψεις κατά μήκος του γονιδίου.



ΕΛΕΓΧΟΣ ΜΙΚΡΟΕΛΛΕΙΜΜΑΤΩΝ ΧΡΩΜΟΣΩΜΑΤΟΣ Υ

Μικροελλείμματα στο χρωμόσωμα Y ανιχνεύονται στα τρία τμήματα του παράγοντα αζωοσπερμίας AZF (Azoospermia Factor), AZFa, AZFb και AZFc (στο μακρύ σκέλος του χρωμοσώματος Υ) και αποτελούν την δεύτερη πιο συχνή γενετική αιτία ανδρικής στειρότητας. Τα μικροελλείμματα αυτής της ομάδας παρατηρούνται συχνά σε άνδρες με υπογονιμότητα και επιτρέπουν τον χαρακτηρισμό των μοριακών αλλοιώσεων που ευθύνονται για την όλιγο -ή άζωοσπερμία που παρατηρείται στους ασθενείς αυτούς.





ΕΛΕΓΧΟΣ ΧΡΩΜΟΣΩΜΙΚΩΝ ΑΝΩΜΑΛΙΩΝ

Γίνεται προσδιορισμός του καρυοτύπου από μελέτη των χρωμοσωμάτων μετά από καλλιέργεια λεμφοκυττάρων περιφερικού αίματος. Εφαρμόζονται οι κλασσικές κυτταρογενετικές τεχνικές, εξειδικευμένες τεχνικές σε ειδικές περιπτώσεις και μοριακή κυτταρογενετική ανάλυση για την όσο το δυνατόν πληρέστερη διερεύνηση και ερμηνεία του καρυοτύπου. Μελετώνται παιδιά με:

• Πολλαπλές συγγενείς ανωμαλίες με ή χωρίς πνευματική καθυστέρηση


• Υποψία γνωστού χρωμοσωμικού συνδρόμου


• Ψυχοκινητική καθυστέρηση αγνώστου αιτιολογίας


• Βραχυσωμία


• Πρωτοπαθή αμηνόρροια


• Αμφιβόλου φύλου έξω γεννητικά όργανα


• Γονείς και συγγενείς παιδιών με χρωμοσωμικές ανωμαλίες


• Γενετικό νόσημα με χρωμοσωμική ευθραυστότητα

ΚΑΡΥΟΤΥΠΟΣ ΜΥΕΛΟΥ ΤΩΝ ΟΣΤΩΝ

Η κυτταρογενετική μελέτη του μυελού των οστών έχει ιδιαίτερη σημασία στη διάγνωση, πρόγνωση και θεραπευτική αντιμετώπιση παιδιών με αιματολογικές κακοήθειες. Επειδή έχει αναγνωριστεί ένας σημαντικός αριθμός σταθερών χρωμοσωμικών ανωμαλιών στα νεοπλασματικά κύτταρα που συνδέονται ειδικά με συγκεκριμένο τύπο κακοήθειας, γίνεται μελέτη του καρυοτύπου έτσι ώστε η επιλογή των ασθενών που χρειάζονται συντηρητική ή επιθετική θεραπεία να είναι κατά το δυνατόν αξιόπιστη και ακριβής.



ΠΡΟΓΕΝΝΗΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ

Ο προγεννητικός έλεγχος προσφέρει στους γονείς και τους ιατρούς τη δυνατότητα έγκαιρης ενημέρωσης για την κατάσταση υγείας του εμβρύου, οικογενειακού προγραμματισμού και αποφυγής της απόκτησης παιδιού με γενετικό νόσημα ή συγγενή ανωμαλία.

Τα κριτήρια για προγεννητικό έλεγχο είναι:

• Η σοβαρότητα του νοσήματος


• Η δυσκολία ριζικής ή ουσιαστικής θεραπευτικής αντιμετώπισης του νοσήματος μετά τη γέννηση


• Η διαθεσιμότητα τεχνικής και μεθόδου αξιόπιστης, χαμηλού κόστους και χαμηλού κινδύνου τόσο για τη μητέρα όσο και για το έμβρυο

Οι ενδείξεις του προγεννητικού ελέγχου είναι:

• Ηλικία εγκύου > 35 ετών


• Προηγούμενο παιδί με χρωμοσωμική ανωμαλία


• Γονέας-φορέας δομικής ισοζυγισμένης χρωμοσωμικής μετάθεσης ή άλλης χρωμοσωμικής ανωμαλίας


• Παθολογική βιοχημικοί/υπερηχογραφικοί δείκτες


• Οικογένεια υψηλού κινδύνου για μονογονιδιακό νόσημα, ανιχνεύσιμο με βιοχημικό έλεγχο/DNA ανάλυση


• Οικογενειακό ιστορικό Χ-φυλοσύνδετου νοσήματος, με σκοπό την εντόπιση του φύλου του εμβρύου


• Οικογένεια υψηλού κινδύνου για ανοικτές βλάβες του νευρικού σωλήνα / παθολογική α-εμβρυϊκή σφαιρίνη στον ορό της μητέρας


• Πολλαπλές συγγενείς ανωμαλίες

Οι τεχνικές προγεννητικού ελέγχου διακρίνονται σε επεμβατικές και μη επεμβατικές: αμνιοπαρακέντηση, λήψη τροφοβλάστης ή χοριακών λαχνών (Chorionic villi biopsy, CVS), λήψη εμβρυϊκού αίματος από τον ομφάλιο λώρο ή ομφαλιδοκέντηση (periumbilical fetal blood sampling - PFBS ή cordocentesis), υπερηχογραφία και η ανάλυση ορού της εγκύου για εντόπιση ανοικτών βλαβών του νευρικού σωλήνα και χρωμοσωμικών ανωμαλιών (βιοχημικοί δείκτες).

Πριν τον προγεννητικό έλεγχο είναι απαραίτητη η γενετική συμβουλευτική κατά τη διαδικασία της οποίας: α) Αναλύονται στους μελλοντικούς γονείς η προτεινόμενη τεχνική για την περίπτωσή τους, η ειδική ένδειξη και τα αναμενόμενα οφέλη. β) Αναφέρονται οι τυχόν κίνδυνοι αποβολής του εμβρύου. γ) Εξηγούνται η αξιοπιστία και η ευαισθησία της εργαστηριακής μεθόδου καθώς και οι αναμενόμενες πιθανότητες λάθους. Τέλος τονίζεται με έμφαση το γεγονός, ότι επί φυσιολογικού αποτελέσματος του προτεινόμενου προγεννητικού ελέγχου, δεν θα πρέπει να θεωρήσουν αυτό ως ισοδύναμο με τη διαβεβαίωση ότι θα έχουν φυσιολογικό παιδί για οποαδήποτε νόσο. Για παράδειγμα, ο φυσιολογικός καρυότυπος του εμβρύου εγγυάται ότι το παιδί δεν θα έχει συγγενείς ανωμαλίες που οφείλονται σε χρωμοσωμικό σύνδρομο, αλλά δεν αποκλείει οποιαδήποτε γενετική διαταραχή ή συγγενή ανωμαλία άλλης αιτιολογίας.



ΠΡΟΕΜΦΥΤΕΥΤΙΚΗ ΓΕΝΕΤΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ (ΠΓΔ)

H ΠΓΔ προσφέρει τη δυνατότητα γενετικής διάγνωσης και μεταφοράς στη μήτρα μόνο των υγιών εμβρύων που προκύπτουν με εξωσωματική γονιμοποίηση (in-vitro fertilization "IVF"). Η όλη διαδικασία απαιτεί στενή συνεργασία ενός κέντρου υποβοηθούμενης αναπαραγωγής που αναλαμβάνει και παρακολουθεί την εξωσωματική γονιμοποίηση και ενός κέντρου που είναι υπεύθυνο για τη γενετική διάγνωση της νόσου στα έμβρυα. Το Εργαστήριο Ιατρικής Γενετικής εφαρμόζει ΠΓΔ για ζευγάρια που έχουν κίνδυνο να μεταδώσουν β-μεσογειακή αναιμία, μικροδρεπανο ή δρεπανοκυτταρική αναιμία και Ινοκυστική Νόσο. Στο 2005 προβλέπεται πως θα ξεκινήσει και ΠΓΔ για φυλοσύνδετα νοσήματα όπως είναι η αιμορροφιλία και η μυϊκή δυστροφία.



  H μεθοδολογία που εφαρμόζεται στην ΠΓΔ περιλαμβάνει:

α) Ωοληψία και γονιμοποίηση των ωαρίων, μετά από ορμονική υποστήριξη και παρακολούθηση της υποψήφιας μητέρας (κέντρο υποβοηθούμενης αναπαραγωγής)

β) Απομόνωση-βιοψία, ενός κυττάρου (βλαστοκύτταρο) από κάθε έμβρυο που βρίσκεται στο στάδιο των 6-8 κυττάρων (βλαστομερίδια) την τρίτη ημέρα μετά τη γονιμοποίηση (κέντρο υποβοηθούμενης αναπαραγωγής) και αποστολή των κυττάρων στο εργαστήριο Ιατρικής Γενετικής (Eικόνα 3)

γ) Γενετική διάγνωση για το εξεταζόμενο νόσημα στο DNA του κάθε κυττάρου, εντός ενός εικοσιτετραώρου και αποστολή της διάγνωσης από το εργαστήριο Ιατρικής Γενετικής στο κέντρο υποβοηθούμενης αναπαραγωγής.

δ) Άμεση μεταφορά για εμφύτευση μόνο των υγιών εμβρύων

Η ΠΓΔ αφορά αποκλειστικά ζευγάρια που έχουν κίνδυνο μετάδοσης συγκεκριμένου κληρονομικού νοσήματος όπως ζευγάρια που και οι δύο γονείς είναι ετεροζυγώτες για μεσογειακή αναιμία ή για  ινοκυστική νόσο.

α) είναι υποχρεωμένοι να καταφύγουν σε μεθόδους υποβοηθούμενης αναπαραγωγής λόγω υπογονιμότητας

β) υπάρχει προβληματισμός για διακοπή μιας εγκυμοσύνης λόγω:

• ιστορικού πολλαπλών διακοπών κυήσεων μετά από προγεννητική διάγνωση,


• χρόνιας ασθένειας της συζύγου (π.χ. μεσογειακή αναιμία), και κίνδυνος επιβάρυνσης της γενικής της κατάστασης από διακοπή μιας κύησης


• ηθικών-θρησκευτικών ενδοιασμών για τη διακοπή μιας κύησης.

H τήρηση των παραπάνω ενδείξεων-προϋποθέσεων για την εφαρμογή ΠΓΔ είναι απαραίτητη για την αποφυγή άστοχων χειρισμών και υπερβολών κατά την χρήση μιας τόσο πολύπλοκης και ιδιαίτερα χρήσιμης ιατρικής πράξης.

Η ΠΓΔ αποτελεί μια πολύπλοκη διαδικασία από επιμέρους στάδια που απαιτούν λεπτότατους χειρισμούς σε ειδικά διαμορφωμένους χώρους από απόλυτα εξειδικευμένο επιστημονικό προσωπικό. Η επιτυχία του κάθε σταδίου χωριστά είναι καθοριστική για την έκβαση του συνολικού εγχειρήματος. Με βάση μελέτες που έχουν γίνει μέχρι σήμερα διεθνώς αλλά και από την εμπειρία του εργαστηρίου Ιατρικής Γενετικής φαίνεται ότι το 30% περίπου των ΠΓΔ που ολοκληρώνονται έχουν σαν αποτέλεσμα τη γέννηση παιδιού.

Θα πρέπει να καταστήσουμε επίσης σαφές ότι παρά το γεγονός ότι η μέθοδος της ΠΓΔ μειώνει στο ελάχιστο την πιθανότητα μεταφοράς για εμφύτευση εμβρύου που πάσχει από μεσογειακή αναιμία, συνιστάται διεθνώς προγεννητικός έλεγχος με λήψη χοριακών λαχνών ή αμνιακού υγρού με σκοπό την επιβεβαίωση της αρχικής διάγνωσης.

Δεν έχει διαπιστωθεί κάποια αρνητική επίπτωση σε περισσότερα από 250 παιδιά που γεννήθηκαν μετά από ΠΓΔ. Eπειδή όμως η ΠΓΔ παραμένει μια νέα ιατρική πράξη απαιτείται η συλλογή και καταγραφή στοιχείων που αφορούν σε πρώτη φάση την έκβαση της εγκυμοσύνης και σε δεύτερη την ανάπτυξη και υγεία των παιδιών που θα γεννηθούν.

ΙΑΤΡΕΙΟ ΓΕΝΕΤΙΚΗΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗΣ

Η γενετική συμβουλευτική είναι η διαδικασία κατά την οποία παρέχονται πληροφορίες σε ασθενείς ή άτομα που βρίσκονται σε κίνδυνο για γενετικό νόσημα, σχετικές με την κλινική εικόνα του νοσήματος, την πορεία του, τις θεραπευτικές δυνατότητες, τον κίνδυνο επανεμφάνισης ή μεταβίβασης του και τους τρόπους πρόληψης.

Η ιδιαιτερότητα της γενετικής συμβουλευτικής έγκειται στο ότι αφορά όχι μόνο τους ασθενείς αλλά και τα μέλη μιας οικογένειας με γενετικό νόσημα.

Ενδείξεις για γενετική συμβουλευτική

1. Μονογονιδιακές διαταραχές


2. Πολυπαραγοντικά νοσήματα


3. Χρωμοσωμικές διαταραχές που έχουν διαγνωσθεί στον συμβουλευόμενο ή σε μέλος της οικογένειας τους.


4. Συγγενείς ανωμαλίες


5. Πνευματική καθυστέρηση


6. Προχωρημένη ηλικία της μητέρας


7. Οικογενειακό ιστορικό καρκίνου πρώιμης έναρξης


8. Συγγένεια εξ αίματος


9. Έκθεση σε τερατογόνα


10. Καθ΄ εξιν αποβολές ή στειρότητα

Ο σκοπός της γενετικής συμβουλευτικής είναι:

1. Η ενημέρωση των ενδιαφερομένων για τη φύση, την κλινική εικόνα και την πρόγνωση μιας νόσου με νοητική ή φυσική αναπηρία


2. Η κατανόηση των κινδύνων επανεμφάνισης της ίδιας νόσου μέσα στην οικογένεια και τέλος


3. Η πληροφόρηση για όλες τις προσφερόμενες εναλλακτικές δυνατές επιλογές πρόληψης και αντιμετώπισης. Μέσα από αυτή την επικοινωνία - η οποία πολλές φορές πρέπει να επαναλαμβάνεται κατά διαστήματα - η ενδιαφερόμενη οικογένεια υποστηρίζεται ψυχολογικά και διευκολύνεται στην επιλογή της οποιαδήποτε απόφασης.

ΙΑΤΡΕΙΟ ΚΛΙΝΙΚΗΣ ΓΕΝΕΤΙΚΗΣ

Στο Εργαστήριο Ιατρικής Γενετικής λειτουργεί και ιατρείο κλινικής γενετικής. Εξετάζονται παιδιά που νοσηλεύονται στο νοσοκομείο μας αλλά και ενήλικες που παραπέμπονται από άλλα νοσοκομεία ή ιδιώτες ιατρούς από όλη την ελληνική επικράτεια. Η πληθώρα των περιστατικών οφείλεται στο γεγονός ότι ασθενείς με γενετικά νοσήματα απαντώνται σε κάθε ειδικότητα της ιατρικής. Η αιτιολογία των γενετικών νοσημάτων μπορεί να είναι κυρίως χρωμοσωμική, μονογονιδιακή ή πολυπαραγοντική .

Στην αντιμετώπισή τους ο κλινικός γενετιστής διαδραματίζει έναν ειδικό ρόλο ο οποίος περιλαμβάνει:

1. Διαγνωστική προσέγγιση δυσμορφικών συνδρόμων. Για το σκοπό αυτό λαμβάνεται λεπτομερές ιατρικό ιστορικό που προϋποθέτει σχεδιασμό γενεαλογικού δέντρου τουλάχιστον τριών γενεών και λήψη λεπτομερούς γυναικολογικού - μαιευτικού ιστορικού. Ακολουθεί ενδελεχής κλινική εξέταση με σκοπό την όσο το δυνατό ακριβέστερη διάγνωση που θα επιτρέψει στη συνέχεια σωστή γενετική καθοδήγηση.


2. Υπολογισμός του κινδύνου επανάληψης και εκτίμηση εργαστηριακών εξετάσεων (κυτταρογενετικών - μοριακών ή λοιπών εξετάσεων).


3. Γενετική καθοδήγηση των πασχόντων και των οικογενειών τους. Ο κλινικός γενετιστής καλείται να αναζητήσει τους φορείς αλλά και να εκτιμήσει την πιθανότητα ποικιλομορφίας των κλινικών συμπτωμάτων για ένα συγκεκριμένο νόσημα ακόμα και μέσα στην ίδια οικογένεια. Αφού υπολογισθεί ο κίνδυνος επανάληψης ενημερώνεται η οικογένεια όσο πιο αντικειμενικά γίνεται. Για κάποια σύνδρομα διατίθενται και ενημερωτικά φυλλάδια.


4. Το Follow-up των ασθενών με γενετικά νοσήματα γίνεται με βάση τη διάγνωση και τα δεδομένα από τη διεθνή βιβλιογραφία. Απαιτείται κλινική και εργαστηριακή επανεκτίμηση ανά τακτά χρονικά διαστήματα και ενημέρωση για τυχόν εξελίξεις ως προς το συγκεκριμένο νόσημα.


5. Για γενετικά νοσήματα που δε γίνεται μοριακός έλεγχος στο εργαστήριο μας υπάρχει συνεργασία με κέντρα Γενετικής του εξωτερικού.

ΙΑΤΡΕΙΟ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗΣ ΤΗΣ ΚΥΗΣΗΣ

Η προγεννητική συμβουλευτική και η συμβουλευτική πριν την προγραμματισμένη σύλληψη ασχολείται με οικογένειες που:

α. προσέρχονται πριν τον προγεννητικό έλεγχο (αμνιοπαρακέντηση ή τροφοβλάστη ή υπερηχογράφημα) ή προεμφυτευτικό έλεγχο και πρέπει να ενημερωθούν για τις ενδείξεις, τους κινδύνους και τον καταλληλότερο χρόνο παραπομπής για τον έλεγχο.

β. προσέρχονται μετά τον προγεννητικό έλεγχο, ιδιαίτερα εάν προκύψει παθολογικό αποτέλεσμα, όπου πρέπει εκτός από την ενημέρωση να υποστηριχθούν ψυχολογικά.

γ. έχουν ιστορικό έκθεσης της εγκύου σε κάποιον δυνητικά εμβρυοτοξικό τερατογόνο παράγοντα (όπως αντιεπιληπτικά φάρμακα) ή σοβαρό χρόνιο νόσημα της εγκύου (όπως σακχαρώδη διαβήτη) και πρέπει να διευκρινιστούν οι κίνδυνοι.

δ. έχουν υπογονιμότητα ή πολλαπλές αποβολές ή υπάρχει συγγένεια μεταξύ των γονέων και πρέπει να επεξηγηθούν οι αναπαραγωγικές προοπτικές, οι γενετικοί κίνδυνοι και ο απαραίτητος διαγνωστικός έλεγχος πριν την προγραμματιζόμενη κύηση.



Κατά τη διαδικασία της γενετικής συμβουλευτικής πριν τον προγεννητικό έλεγχο πρέπει να:

α). Ελέγχεται εάν πληρούνται τα κριτήρια για προγεννητικό έλεγχο

β). Αναλύεται η ειδική ένδειξη, τα πλεονεκτήματα της προτεινόμενης τεχνικής, οι περιορισμοί και τα αναμενόμενα οφέλη.

γ) Αναφέρονται οι τυχόν κίνδυνοι αποβολής του εμβρύου

δ) Εξηγούνται η αξιοπιστία και η ευαισθησία της εργαστηριακής μεθόδου καθώς και οι αναμενόμενες πιθανότητες λάθους



Πηγή: healthierworld.gr

Posted in ασθένεια, κληρονομικότητα, παιδιά